达开斥责韦昌辉行动为京外全体太平军所护。他到安庆，就起兵靖难，讨伐韦昌辉。时宁郭郡被清军围急，他先带兵去救，上奏天王，请诛韦昌辉，以平众愤，安人心。天京军民共诛韦昌辉。天王命把韦昌辉首级送宁郭郡，迎达开归。 十月，达开回京，合朝同举他提理政务，并钦仰他讨伐韦昌辉的正义行为，同上义王称号，达开谦辞不受。达开既执政，众人欢悦。当时外国观察家评论他说：「这一位青年领袖是英雄侠义、勇敢无畏、正真耿介的，正是全军的中坚人物，他的头衔称为电师，这真能表示他的军事行动。他之行政才具如今是在试验中，我们只可静候成绩。我们也要静观今之后起的领袖们之军事才略与已死者如何比较」（。丁巳七年正月，在达开执政下，太平天国扭转了由于天京事变军事上所处的逆势，取得桐城大捷，溧水击败敌人进攻。清朝安徽巡抚福济向咸丰帝奏报说：「石达开为贼中主谋，本年围攻桐营，连陷舒、六等处，并救援溧水，虐焰复炽者，皆石逆之计」。外国观察家所要静候的成绩，所要静观的才略，不到五个月，就已经显示出了。可是，天王对却有不乐的心，对长兄洪仁发为安王，次兄洪仁达为福王，信任他们。天王用仁发、仁达，朝中的人都很不悦，仁发、仁达出令，没有人肯听，而达开却令出法行，人人悦服，天王越发疑忌。达开惧祸，这年四月，从天京出走安庆，他沿途布告军民： 为沥剖血诚，谆谕众军民：自恨无才智，天国愧荷恩。惟矢忠贞志，区区一片心，上可对皇天，下可质古人。去岁遭祸乱，狼狈越回京，自谓此愚忠，定蒙圣君明。乃事有不然，诏旨降频仍，重重生疑忌，一笔难尽陈。用是自奋励，出师再表真，力酬上帝徒（德），勉报主恩仁。精忠若金石，历久见真诚，惟期妖灭尽，予志复归林。为此行谆谕，遍告众军民，依然守本分，照旧建功名，或随本主将，亦足标元勋。一统太平日，各邀天恩荣。 达开这一篇布告，对当时太平天国军队起了极重大的迷糊作用。他们大部分没有看清楚革命体的利益，认为达开忠而见疑，受了迫逼，激于一时义愤，都带了队伍跟随他走。由于达开把太平天国的精兵良将都带走了，清朝江南大营就乘机加紧反攻，六月攻陷江苏句容，向镇江围攻。天王撤去洪仁发、洪仁达王爵，并铸义王金印，及朝内大小官员联名求救禀送往安庆。达开不受义王印，不肯救，把大军带到江西，十一月镇江陷。十二月天京被合围。曾国藩估计即有攻取之望。戊午八年三月，他叫嚣「不患今岁不平」。到夏天再叫嚣「计日可平」。如果不是长江数省大旱，广大灾民加入，编组成新兵力，取得了浦口、三河两役大胜利，太平天国早已倾覆。而就在这年曾国藩叫嚣的三月里，也正是九江最危急的时候，乃石达开竟听从张遂谋走上分裂路线，将大军开去浙江，九江遂失陷，失去了具有重大战略地位的江西，失去了保卫天京的第二道屏藩，给曾国藩湘军进攻到最后一道屏藩的安庆来，以致於灭亡。李秀成天朝十悮指出：「悮翼王与主不和，君臣疑忌，翼起猜心，将合朝好文武将士带去。此悮至大」。这是条总结用血泪写下的历史事实。达开既入浙江，克江山，进攻衢州，旋克开化、遂昌、处州、云和、宣平、寿昌各地，浙江震动。清廷急命曾国藩督师去救。七月，达开从浙江入福建浦城、崇安，清廷又命曾国藩督师去救。八月，从邵武分入江西、闽南。十一月，驻军江西南安。达开久有取四川自立的计谋，已未九年正月，遂从南安分两路西入湖南，打算从宝庆、常德、刑、宜入四川。二月，克桂阳州，旋克嘉禾、东安，分攻永州、祁阳、道州、新宁等地，进围宝庆。清湖南巡抚骆秉章集各路军抵御。达开攻宝庆不下，七月，改道回广西，攻桂林又不下。九月，撤桂林围，向西南攻克庆远，分攻宾州、南宁各郡。